ADC Payload กำหนดเป้าหมายระบบปฏิบัติการเฉพาะหรือไม่
ในขอบเขตของการวิจัยและพัฒนาทางเภสัชกรรม แอนติบอดี - คอนจูเกตยา (ADC) ได้กลายเป็นกลุ่มการบำบัดที่ปฏิวัติวงการ ในฐานะซัพพลายเออร์เพย์โหลด ADC ฉันถูกถามบ่อยครั้งเกี่ยวกับความสามารถในการกำหนดเป้าหมายของเพย์โหลด ADC และคำถามที่ค่อนข้างน่าสนใจที่มักเกิดขึ้นคือ เพย์โหลด ADC กำหนดเป้าหมายระบบปฏิบัติการเฉพาะหรือไม่ แน่นอนว่า เมื่อเราพูดถึง "ระบบปฏิบัติการ" ในบริบทของ ADC เราไม่ได้หมายถึงระบบซอฟต์แวร์บนคอมพิวเตอร์ของเรา แต่หมายถึงระบบทางชีววิทยาภายในร่างกายมนุษย์ เช่น เซลล์ประเภทต่างๆ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งคือสภาพแวดล้อมการทำงานของเซลล์ต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ โดยเฉพาะมะเร็ง
ทำความเข้าใจเพย์โหลดของ ADC
เพย์โหลดของ ADC คือยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ซึ่งติดอยู่กับโมโนโคลนอลแอนติบอดีใน ADC โมโนโคลนอลแอนติบอดีทำหน้าที่เป็นขีปนาวุธนำทาง โดยมุ่งเป้าไปที่แอนติเจนจำเพาะบนพื้นผิวของเซลล์มะเร็ง เมื่อแอนติบอดีจับกับแอนติเจน ADC จะถูกทำให้อยู่ภายในโดยเซลล์ และน้ำหนักบรรทุกจะถูกปล่อยออกมาเพื่อออกฤทธิ์ต่อพิษต่อเซลล์ เพย์โหลด ADC มีหลายประเภท โดยแต่ละประเภทมีกลไกการทำงานและศักยภาพในการกำหนดเป้าหมายประเภทเซลล์เฉพาะของตัวเอง
ตัวอย่างเช่น,ยา Deruxtecan Antibody Conjugatedเป็นเพย์โหลด ADC ที่ทรงพลัง มันเป็นสารยับยั้ง topoisomerase I Topoisomerase เป็นเอนไซม์ที่มีบทบาทสำคัญในการจำลองและการถอดรหัส DNA ด้วยการยับยั้ง topoisomerase I deruxtecan สามารถป้องกันเซลล์มะเร็งจากการจำลอง DNA และนำไปสู่การตายของเซลล์ในที่สุด น้ำหนักบรรทุกประเภทนี้ได้รับการออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมายเซลล์ที่มีแอนติเจนในระดับสูงซึ่งเป็นตัวกำหนดทิศทางของแอนติบอดี ซึ่งมักเป็นแอนติเจนที่จำเพาะต่อมะเร็ง
อีกตัวอย่างหนึ่งคือเอ็กซาเทแคน+ลิงเกอร์- Exatecan ยังเป็นสารยับยั้ง topoisomerase I ตัวเชื่อมโยงใน ADC มีความสำคัญเนื่องจากเป็นตัวกำหนดความเสถียรของคอนจูเกตในกระแสเลือดและประสิทธิภาพของการปล่อยน้ำหนักบรรทุกภายในเซลล์เป้าหมาย เพย์โหลด - การรวมกันของตัวเชื่อมโยงนี้สามารถถูกออกแบบทางวิศวกรรมเพื่อกำหนดเป้าหมายประชากรเซลล์จำเพาะโดยอิงตามความจำเพาะของแอนติบอดี
MonoMethyl Auristatin E สังเคราะห์สารต่อต้านเนื้องอกเป็นอีกหนึ่งเพย์โหลด ADC ที่รู้จักกันดี MonoMethyl Auristatin E (MMAE) เป็นไมโครทูบูลที่ทำหน้าที่ขัดขวาง ไมโครทูบูลจำเป็นสำหรับการแบ่งเซลล์ และด้วยการขัดขวางการทำงานของไมโครทูบูล MMAE สามารถป้องกันไม่ให้เซลล์มะเร็งแบ่งตัวและทำให้เซลล์ตายได้ ADC ที่ใช้ MMAE เป็นเพย์โหลดสามารถออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมายเซลล์ที่แสดงแอนติเจนจำเพาะ เช่น เซลล์ที่มีการแสดงออกมากเกินไปบนพื้นผิวของเซลล์มะเร็งบางชนิด
การกำหนดเป้าหมาย "ระบบปฏิบัติการ" ทางชีวภาพเฉพาะ
คำตอบว่าเพย์โหลดของ ADC กำหนดเป้าหมายไปที่ "ระบบปฏิบัติการ" ทางชีวภาพที่เฉพาะเจาะจงหรือไม่นั้น คำตอบนั้นก็ใช่เช่นกัน ความจำเพาะของ ADC ถูกกำหนดโดยส่วนประกอบโมโนโคลนอลแอนติบอดีเป็นหลัก แอนติบอดีสามารถถูกออกแบบให้จดจำและจับกับแอนติเจนจำเพาะซึ่งมีการแสดงออกมากเกินไปบนเซลล์มะเร็งหรือมีลักษณะเฉพาะกับเซลล์มะเร็ง
ตัวอย่างเช่น ในมะเร็งเต้านม ADC บางตัวได้รับการออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมายตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังชั้นนอกของมนุษย์ 2 (HER2) HER2 มีการแสดงออกมากเกินไปในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ADC ที่มีแอนติบอดีจำเพาะต่อ HER2 จะจับกับ HER2 ซึ่งเป็นเซลล์มะเร็งที่เป็นบวกเป็นพิเศษ เมื่อเชื่อมโยงแล้ว ADC จะถูกทำให้อยู่ภายใน และเพย์โหลดจะถูกปล่อยออกมา โดยกำหนดเป้าหมายไปที่ "ระบบปฏิบัติการ" ของเซลล์มะเร็งเชิงบวก HER2 เหล่านี้โดยเฉพาะ วิธีการแบบกำหนดเป้าหมายนี้ช่วยลดการสัมผัสเซลล์ปกติกับปริมาณสารพิษต่อเซลล์ให้เหลือน้อยที่สุด และลดผลข้างเคียง
ในมะเร็งทางโลหิตวิทยา เช่น มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กิน ADC สามารถออกแบบเพื่อกำหนดเป้าหมายแอนติเจนของซีดีได้ CD20 เป็นแอนติเจนที่รู้จักกันดีซึ่งแสดงออกบนพื้นผิวของ B - lymphocytes ADC ที่มีแอนติบอดีต่อ CD20 สามารถกำหนดเป้าหมายมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์โดยเฉพาะ โดยส่งน้ำหนักบรรทุกโดยตรงไปยังเซลล์เนื้องอก ขณะเดียวกันก็รักษาเซลล์ประเภทอื่นๆ ในร่างกายไว้ด้วย
ปัจจัยที่ส่งผลต่อความจำเพาะในการกำหนดเป้าหมาย
ปัจจัยหลายประการอาจส่งผลต่อความสามารถของน้ำหนักบรรทุกของ ADC ในการกำหนดเป้าหมายระบบทางชีววิทยาที่เฉพาะเจาะจง ประการแรกคือการเลือกแอนติบอดี ความสัมพันธ์และความจำเพาะของแอนติบอดีต่อแอนติเจนเป้าหมายเป็นสิ่งสำคัญ แอนติบอดีที่มีสัมพรรคภาพสูงจะจับกับแอนติเจนอย่างรุนแรงมากขึ้น ซึ่งเพิ่มโอกาสที่ ADC จะถูกแทรกเข้าไปในเซลล์เป้าหมาย
ความเสถียรของตัวเชื่อมโยงระหว่างแอนติบอดีและน้ำหนักบรรทุกก็มีความสำคัญเช่นกัน ตัวเชื่อมโยงที่เสถียรช่วยให้แน่ใจว่าน้ำหนักบรรทุกยังคงติดอยู่กับแอนติบอดีในระหว่างการไหลเวียนในกระแสเลือด ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของการปล่อยน้ำหนักบรรทุกก่อนกำหนดและความเป็นพิษนอกเป้าหมาย ในทางกลับกัน ตัวเชื่อมโยงจะต้องสามารถแยกออกได้ภายในเซลล์เป้าหมายเพื่อปล่อยเพย์โหลดอย่างมีประสิทธิภาพ
กลไกการออกฤทธิ์ของเพย์โหลดสามารถส่งผลต่อความจำเพาะของการกำหนดเป้าหมายได้ เพย์โหลดบางรายการอาจมีขอบเขตของกิจกรรมที่กว้างกว่า ในขณะที่บางเพย์โหลดอาจมีการเลือกสรรมากกว่า ตัวอย่างเช่น เพย์โหลดที่มุ่งเป้าวิถีการส่งสัญญาณจำเพาะภายในเซลล์มะเร็งอาจมีความจำเพาะมากกว่าอันที่มีผลเป็นพิษต่อเซลล์โดยทั่วไป
ความท้าทายในการกำหนดเป้าหมายระบบชีวภาพเฉพาะ
แม้จะมีศักยภาพในการกำหนดเป้าหมายระบบชีวภาพที่เฉพาะเจาะจง แต่ก็มีความท้าทายหลายประการในการพัฒนา ADC หนึ่งในความท้าทายหลักคือความหลากหลายของแอนติเจน เซลล์มะเร็งภายในเนื้องอกสามารถแสดงออกถึงระดับของแอนติเจนเป้าหมายที่แตกต่างกันได้ เซลล์บางชนิดอาจมีแอนติเจนในระดับสูง ในขณะที่เซลล์อื่นๆ อาจมีการแสดงออกต่ำหรือไม่มีเลย ความแตกต่างนี้สามารถนำไปสู่การฆ่าเซลล์เนื้องอกที่ไม่สมบูรณ์ เนื่องจาก ADC อาจไม่สามารถกำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งทั้งหมดได้อย่างมีประสิทธิภาพ
ความท้าทายอีกประการหนึ่งคือการพัฒนาแนวต้าน เซลล์มะเร็งสามารถพัฒนากลไกในการหลีกเลี่ยงผลกระทบของ ADC เช่น การควบคุมแอนติเจนเป้าหมายหรือการพัฒนาความต้านทานต่อน้ำหนักบรรทุก สิ่งนี้สามารถจำกัดประสิทธิภาพในระยะยาวของ ADC
ทิศทางในอนาคต
เพื่อเอาชนะความท้าทายเหล่านี้ การวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่จึงมุ่งเน้นไปที่การปรับปรุงความจำเพาะในการกำหนดเป้าหมายของ ADC แนวทางหนึ่งคือการพัฒนา ADC ที่มีความจำเพาะแบบคู่หรือแบบหลายความจำเพาะ ADC เหล่านี้มีแอนติบอดีที่สามารถจดจำแอนติเจนหลายตัวพร้อมกัน ซึ่งเพิ่มความเป็นไปได้ในการกำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งในเนื้องอกในวงกว้างมากขึ้น
การวิจัยอีกแขนงหนึ่งคือการใช้เทคนิคการถ่ายภาพเพื่อระบุผู้ป่วยที่น่าจะได้รับประโยชน์จากการบำบัดด้วย ADC มากที่สุด ด้วยการตรวจหาระดับการแสดงออกของแอนติเจนเป้าหมายในเนื้องอก แพทย์จะสามารถเลือกผู้ป่วยที่มีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อการรักษาด้วย ADC มากกว่า
บทสรุป
โดยสรุป เพย์โหลดของ ADC ได้รับการออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมาย "ระบบปฏิบัติการ" ทางชีวภาพที่เฉพาะเจาะจงภายในร่างกายมนุษย์ ด้วยการใช้แอนติบอดีจำเพาะต่อแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ADC สามารถส่งน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์ไปยังเซลล์เนื้องอกได้โดยตรง ช่วยลดความเสียหายต่อเซลล์ปกติให้เหลือน้อยที่สุด อย่างไรก็ตาม ความท้าทายต่างๆ เช่น ความหลากหลายของแอนติเจนและการดื้อยา จำเป็นต้องได้รับการแก้ไขเพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพของ ADC
ในฐานะซัพพลายเออร์เพย์โหลดของ ADC เรามุ่งมั่นที่จะจัดหาเพย์โหลดคุณภาพสูง และสนับสนุนการพัฒนาวิธีการรักษา ADC ที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น หากคุณสนใจที่จะเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับน้ำหนักบรรทุกของ ADC ของเรา หรือกำลังพิจารณาที่จะใช้ในโครงการวิจัยหรือการพัฒนายาของคุณ เราขอเชิญคุณติดต่อเราเพื่อขอจัดซื้อจัดจ้างและหารือเพิ่มเติม เราหวังว่าจะได้ร่วมมือกับคุณเพื่อพัฒนาสาขาการบำบัดด้วย ADC
อ้างอิง
- คาร์เตอร์ พีเจ และเซนเตอร์ พีดี (2008) แอนติบอดี - คอนจูเกตยาสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง วารสารมะเร็ง, 14(3), 154 - 169.
- ชารี อาร์วี (2551) การบำบัดมะเร็งแบบกำหนดเป้าหมาย: ให้ความจำเพาะต่อยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ บัญชี เคมี. คำตอบ, 41(1), 98 - 107.
- Junutula, JR และคณะ (2551). RC48 - ADC ซึ่งเป็นคอนจูเกตแอนติบอดี-ยาที่มุ่งเป้า HER2 แสดงให้เห็นการออกฤทธิ์ต้านเนื้องอกที่มีศักยภาพในแบบจำลองพรีคลินิก การวิจัยโรคมะเร็งทางคลินิก, 14(21), 6882 - 6892.